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 为何益生菌中不宜添加肠球菌？什么样的益生菌值得推荐？

     肠球菌作为肠道正常菌群，在调理肠胃健康方面发挥着明显的益生作用，多种肠球菌菌株也已经被广泛应用于各种药物和发酵食品中。然而，近年来随着院内感染中肠球菌不断被发现，其潜在安全性受到了很大争议。
 
       肠球菌是条件致病菌
    肠球菌为革兰氏阳性球菌，以单个、成对或短链状排列，同时也是兼性厌氧菌，适宜生长温度是35℃，大多数细菌可在10℃和45℃内生长，其中屎肠球菌和粪肠球菌为引起人类疾病的代表菌^[1]。 

肠球菌属于链球菌科，在人类等脊椎动物肠道内生存。作为条件致病菌，既往认为肠球菌属于对人类无害的共栖菌，但随着临床抗菌药物的广泛应用，肠球菌的正常生存条件已经被改变，引起的感染性疾病在临床发病率也不断增加，尤其对于存在免疫功能低下、长期服用免疫抑制剂、合并严重基础疾病的患者，肠球菌可引起局部或者全身感染性疾病，导致严重后果甚至危及生命。 

肠球菌虽然是人体肠道内正常菌群的一部分，但它环境适应能力强，对克林霉素和头孢菌素类等多种抗生素固有耐药。由于容易在医疗设备和物品上定植，肠球菌也是革兰氏阳性菌中仅次于葡萄球菌属的重要医院感染病原菌，其所致感染中最常见的为尿路感染、腹部和盆腔等部位的创伤和外科术后感染^[2]。 

      益生菌中的肠球菌存在风险？
    随着广谱抗菌药物的滥用及介入性诊疗手段的广泛应用，肠球菌感染已经成为医院感染的主要病原菌。肠球菌是心内膜炎、尿路感染 (UTI) 和败血症的主要原因，回顾性研究表明，肠球菌是美国医院感染的主要原因，高达20%-30%，也是全球第二大院内感染原因^[3]。

自1980年代以来，耐抗生素肠球菌是获得性血流感染（BSI）的主要原因^[4]。在中国，肠球菌是院内BSI常见病因，屎肠球菌是主要病原体（74%），其次是粪肠球菌（20%），院内肠球菌感染的30天死亡率高达24% ^[5]。肠球菌还可引起外科伤口、烧伤创面、皮肤软组织及骨关节感染，对于老年人和重症监护室患者，肠球菌还会引起肺炎。 

肠球菌对头孢菌素具有先天耐药性，不推荐使用氟喹诺酮类等常用抗菌药物。在许多国家观察到青霉素和氨基糖苷类获得性耐药也越来越高^[6-7]。由于其细胞壁坚厚，肠球菌对多种抗菌药物具有固有耐药。

近年来，耐万古霉素肠球菌（VRE）等多重耐药菌株的出现给临床治疗带来了巨大的挑战^[8]。VRE常与住院患者医源性感染相关联。VRE耐药谱广、易播散且能将耐万古霉素基因转移给其他革兰氏阳性菌，引起个体的耐药性增高^[9-10]。医院工作人员也可以传播VRE，因为即使在洗手后，VRE还可以在手指上存活约30分钟^[11]。VER具备毒力，本身又可产生介导炎症反应的能力，加上它的耐药性和播散性，对临床患者有潜在的危害，造成病情加重甚至危害生命。

2002年世界卫生组织（WHO）提出：肠球菌正在成为医院感染的重要原因，并且分离株对万古霉素的耐药性越来越强，其中某些肠球菌菌株显示出益生菌特性，生产商有责任证明益生菌菌株在可转移的抗生素耐药性或其他毒力特性方面都不存在重大风险^[12]。安全性是益生菌的最基本要求。在肠球菌商业化之前，应该对菌株的安全性进行充分研究^[13]。由于很多益生菌在2002年之前就已上市，相关部门没有出台相应规范，目前临床使用的大量复方益生菌含有肠球菌，详见表1。

表1：市售复方益生菌成分

地衣芽孢杆菌，菌群调节大师
    地衣芽孢杆菌是兼性厌氧菌，其繁殖需消耗肠道内氧气，可以快速营造肠道低氧环境，支持肠道优势菌群（如双歧杆菌、乳杆菌等）生长也可抑制好氧致病菌（非优势菌）生长，同时可以直接拮抗致病菌和内源性感染的条件致病菌，具备双向-双重效应^[14]。相比于其他芽孢杆菌，地衣芽孢杆菌能产生地衣素等多种抗菌活性物质，以菌治菌，有明确的抑制金葡菌、白色念球菌等致病菌作用，可用于细菌及真菌引起的急慢性肠炎，腹泻^[15]，降低腹泻频次疗效显著^[16-20]。 

地衣芽孢杆菌进入肠道后，一方面起占位性保护作用，防止病原菌粘附入侵上皮细胞，另一方面通过有机酸等物质抑制病原菌的粘附、生长，发挥生物屏障作用。另外，地衣芽孢杆菌还可以促进巨噬细胞非特异性吞噬作用，增强机体非特异性免疫反应；在肠道中能够产生多种维生素（B族维生素、维生素K等），可以增加肠道对铁、钙等微量元素的吸收和利用^[21]。  

双歧杆菌类益生菌需要低温保存，而地衣芽孢杆菌具有天然的芽孢结构，可常温保存，在运输、使用和贮备期间能维持活性，同时芽孢结构耐酸耐盐，不易被胃酸、胆汁和消化酶灭活^[22]，因此方便在院内（药剂科、库房）保存和患者在院外随身携带。不同于双歧杆菌、乳酸杆菌和枯草杆菌对所有抗生素敏感，地衣芽孢杆菌对红霉素、庆大霉素、氯霉素和一、二代头孢菌素外的抗生素不敏感，可与大部分抗生素同服^[23]。

京常乐®地衣芽孢杆菌活菌胶囊富含5亿活菌发挥多重功效，已经获得广大临床医生的认可，其特点及优势可以总结如下：
1、 双向-双重效应：拮抗和支持双向作用，直接拮抗致病菌，又能通过夺氧效应支持益生菌的生长，进而拮抗致病菌；
2、 以菌治菌：产生地衣素等多种抗菌活性物质，对金葡菌，白色念球菌等致病菌有明显的拮抗作用，可以用于细菌及真菌引起的急慢性肠炎、腹泻，也可用于肠道菌群失调；
3、 屏障效应：具有占位性保护作用，防止病原菌粘附上皮细胞，同时产生有机酸等物质抑制病原菌的生长从而发挥生物屏障效应；
4、 免疫及营养作用：促进巨噬细胞非特异性吞噬，增加非特异性免疫效应，同时产生多种生物酶和维生素（B族维生素、维生素K等），加强肠道对铁、钙等微量元素的吸收；
5、 安全且使用方便：不含肠球菌等条件致病菌，不会造成耐药问题；具有天然芽孢结构，可常温保存、便于携带，同时是国家基药、医保品种，患者负担低。

参考文献：

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